Lauryn Kronick, directrice principale des relations publiques du CANFAR, interviewe la Dre Linda Chelico et son équipe de l'Université de la Saskatchewan.
Vos recherches portent sur la manière dont le VIH s'y prend pour survivre lorsqu'il pénètre dans l'organisme. Lorsqu'une personne contracte le VIH, comment le corps réagit-il ? Que fait le VIH pour surmonter les attaques de l'organisme ?
Le VIH pénètre dans les cellules T (ou cellules immunitaires spécifiques) de l'hôte qu'il a infecté. Un certain nombre de choses se produisent ensuite, à différents niveaux du système immunitaire, et nous étudions une réaction spécifique. Pour préciser, nous étudions la réponse immunitaire qui se produit au "niveau protéine-protéine". Le virus VIH est constitué de protéines, et ces protéines doivent interagir avec les protéines humaines pour envahir la cellule et lui permettre de répliquer ce virus étranger. Nous étudions des enzymes qui tentent spécifiquement de faire muter l'information génétique du VIH pour la rendre non fonctionnelle. Mais le VIH est préparé à cela et produit une protéine qui interagit avec la protéine humaine, en essayant de l'arrêter, ce qui signifie qu'elle est dégradée. En fait, elle bloque notre réponse, et c'est l'un des éléments cruciaux de sa survie dans notre corps, c'est pourquoi nous étudions cette interaction protéine-protéine.
Ces protéines humaines peuvent faire muter l'information génétique. L'information génétique se lie aux protéines humaines et provoque la dégradation de nos propres cellules, de sorte qu'elle "trompe" le corps en débarrassant les cellules de matières anti-VIH spécifiques. Elle perturbe aussi complètement une grande partie de la signalisation de cellule à cellule dont le système immunitaire a besoin pour répondre au virus.
L'interaction entre l'hôte et la protéine virale, qui est importante pour la dégradation des enzymes de l'hôte, permet au VIH de se multiplier dans l'organisme. Pouvons-nous cibler cette interaction protéine-protéine avec un médicament pour la perturber ? Si oui, nous pourrions nous débarrasser du mécanisme de résistance du virus. On a essayé d'utiliser des médicaments à petites molécules pour perturber cette interaction protéine-protéine, mais l'organisme finit par développer une résistance. Nous essayons de déterminer si nous pouvons utiliser des médicaments à base de protéines pour bloquer l'interaction protéine-protéine, qui couvre une surface beaucoup plus grande que les médicaments à base de petites molécules.
Une partie de ce projet consiste à fabriquer des agents à base de protéines qui perturbent l'interaction protéine-protéine, inhibant ainsi le cycle de vie du virus. L'autre partie de ce projet consiste à concevoir des protéines basées sur les mutations que nous essayons de créer dans la protéine de l'hôte, afin qu'elles se lient plus étroitement à la protéine virale qui peut agir comme un mécanisme d'inhibition, ainsi qu'au cycle de vie du virus. Il s'agit de deux aspects différents que nous devons prendre en compte lorsque nous développons des médicaments à base de protéines, ce qui permettra à terme de mettre au point de meilleurs médicaments pour traiter les personnes vivant avec le VIH. Si l'on parvient à libérer l'activité anti-VIH naturelle de ces enzymes humaines, on peut espérer que le futur médicament aura moins d'effets secondaires que les antirétroviraux actuellement utilisés. La disponibilité d'un seul médicament n'est pas suffisante pour traiter un virus, car un virus comme le VIH peut développer une résistance.
Quels sont les progrès réalisés à ce jour ? Quelles sont les prochaines étapes du processus de sélection et du processus post-sélection, et prévoyez-vous des difficultés ?
Nous avons criblé un grand nombre d'inhibiteurs à base de protéines. Ces inhibiteurs à base de protéines peuvent atteindre plusieurs sites sur la protéine et, jusqu'à présent, nous avons criblé des molécules qui se lient à la protéine virale. Les liants touchent actuellement l'interaction protéine-protéine, sans la bloquer, mais nous avons des métaux pour la faire fonctionner. Nous essayons donc d'améliorer le processus de criblage afin de trouver ces liants au bon endroit, qui interagissent également avec la protéine de l'hôte. Nous essayons donc d'améliorer le processus de criblage afin de trouver ces liants au bon endroit, qui interagissent également avec la protéine hôte. Nous obtenons actuellement des liants à différentes positions, mais nous n'avons pas encore trouvé de liant qui inhibe la réaction protéine-protéine, c'est pourquoi nous améliorons nos mathématiques et notre criblage doux afin de trouver un meilleur liant.
Quels sont les aspects du processus de sélection actuel qui vous enthousiasment et quelles sont les prochaines étapes ?
Personne ne l'a fait auparavant. Nous sommes la première équipe à essayer de fabriquer des inhibiteurs à base de protéines pour spéculer sur les protéines virales. Nous découvrons comment fabriquer de meilleurs médicaments, mais nous obtenons également des informations sur les détails moléculaires, concernant la manière dont la protéine virale interagit avec la protéine de l'hôte. Nous sommes enthousiastes à l'idée d'obtenir des liants à la protéine et de montrer qu'ils fonctionnent, en termes d'inhibition du cycle de vie viral. Une fois que nous y serons parvenus, il nous restera encore beaucoup à faire, ce qui fera partie des études à venir. Même si nous connaissons le VIH depuis les années 1980, et que nous avons ensuite découvert plus de choses sur sa biologie, les chercheurs pensaient que nous en savions plus. Mais nous ne cessons d'être surpris par la complexité du VIH et par ce qu'il peut faire. Nous ne connaissions même pas l'existence de ces protéines spécifiques capables d'inhiber le virus, car le VIH les masquait si bien, que nous ne les avons découvertes qu'il y a environ 15 ans. Il s'agit en quelque sorte du "Saint Graal", c'est-à-dire que les gens ont remarqué qu'il existait une molécule spécifique capable de perturber la réplication du virus. De nombreux laboratoires ont déjà passé au crible de petites molécules, ce qui est l'approche traditionnelle, et ils n'ont pas réussi. Nous pensons donc que la surface entre les deux protéines est si grande qu'il faut quelque chose de plus grand, par exemple une autre protéine, pour la perturber. Nous sommes ravis d'utiliser une approche complètement différente de ce qui a été fait dans le passé, et nous avons donc une réelle chance de faire quelque chose de différent, autre que le criblage traditionnel de petites molécules.
Comment votre recherche s'inscrit-elle dans le cadre d'autres projets connexes menés dans ce domaine ? Quelles sont les retombées potentielles de votre recherche ?
Il y a toute une série d'autres personnes qui étudient également ces protéines humaines qui inhibent spécifiquement ce virus, de sorte que notre recherche diffère car nous n'utilisons pas de petites molécules, mais une petite protéine. Les thérapies antirétrovirales actuelles sont bonnes parce que les gens vivent maintenant plus longtemps et qu'elles suppriment, pour la plupart, le virus. Il y a moins de recherche sur le développement de nouvelles technologies pour des interfaces plus récentes ou différentes, ce qui est donc un peu différent, car nous essayons toujours de développer un type de médicament différent.
Vous avez reçu une subvention de 25 000 $ de CANFAR pour la recherche sur l'innovation. Ces fonds sont destinés à des projets pilotes ; voyez-vous des projets de recherche plus importants naître de cette approche unique que vous adoptez ?
Oui : nous menons des recherches à haut risque et nous sommes convaincus qu'elles seront couronnées de succès. Nous espérons qu'une fois que nous aurons obtenu les résultats, nous pourrons nous pencher sur un grand nombre de questions différentes et demander de nouvelles subventions.
Article de Lauryn Kronick, directrice principale des relations publiques de CANFAR.
Publié le mardi 25 juillet 2017.